该剧由六个单元组成，每个单元都以古典神话传说为背景拥有独立的故事线索以及时间背景。主要讲述了钟云飞在守护人界的艰辛道路上成长蜕变，与白凝雨跨越三界、超脱仙凡的三世情缘、爱恨纠缠的故事。

《铁血兄弟》横跨1907年至1927年20年中国历史，讲述江流（朱亚文 饰）、魏国（蒋恺 饰）、王应（齐奎 饰）、周鲁（刘向京 饰）等一群自强不息、敢于担当的新青年，为人民谋求福祉、为国家探索理想、为民族找寻出路而矢志不渝、百折不回的曲折历程。

1949年3月25日，毛泽东和中共中央进驻北京的香山双清别墅，开始筹备建国，国民党蒋介石提出谈判，却并无诚意，意图以谈判拖延时间，整军备战，毛泽东一边真诚谈判，一边做好了打过长江去的准备，果然，和平谈判破裂了，毛泽东指挥百万雄师渡过长江，解放全中国，同时，毛泽东在香山广泛会见各界民主人士，共同探讨协商建国的方方面面，其中尤其以开导说服柳亚子的故事为佳话。随着各个城市的不断解放，如何接收大城市又成了新课题，毛泽东细心研究经济问题，派刘少奇去天津与工商业代表共商繁荣商业的办法。就这样，毛泽东和他的战友们解决着一个又一个前所未有的问题，搭建起新中国轮廓。1949年10月1日毛泽东登上天安门城楼，向全世界宣布中华人民共和国成立了。

数十万日军会攻太原，山西告急，周恩来、朱德、彭德怀从战区分别急电毛泽东，建议第一二九师出动——自此拉开了八路军一二九师抗日征战的序幕。夜袭阳明堡，重叠设伏七亘村，扬威神头岭，截敌长乐村，挺进冀南平原，诱敌香城固，鏖兵白晋路、正太路，攻南关，打榆社，激战关家垴，开辟太行、太岳根据地，围困沁源，一系列卓有成效的战斗，见证了一二九师成长壮大的辉煌历程。毛泽东断言，扼太行者扼天下，刘邓率领的一二九师是真正的实践者，他们立足太行山，除与日寇坚决斗争、快速扩大武装外，同时在根据地推行减租减息、精兵简政、生产自救等一系列新政，迅速成长为华北、乃至全中国的一支抗战的中坚力量。

马耀南在日本入侵中国的民族危亡时刻，毅然投笔从戎，与二弟马晓云，三弟马天民组织成立抗日武装。在一次次的战斗中，他们的队伍逐步成长，马氏三兄弟也成长为称职的将领，被当地百姓称为“一马三司令”。